“让蛇咬伤患者存活”的高风险探索今年取得飞跃，新的途径有望生产更安全的抗蛇毒血清

Neville Wolmarans 对蛇毒的危险深知。他至今仍清晰地记得 1971 年第一次被黑曼巴蛇咬伤的情景。作为世界上最令人恐惧的蛇之一，曼巴蛇的咬伤如果得不到及时治疗，可以在一个小时内杀死一个人。对 Wolmarans 来说，这次经历是可怕的。

在一次毒牙刺穿造成的剧烈疼痛持续一个多小时后，他的身体在没有医疗干预的情况下自行恢复——这表明他很可能遭受了不足量的中毒，或者说是一次“干咬”。但并非所有人都如此幸运。他记得最清楚的是之后出现的奇怪的欣快感。他说，那一刻，他“可以大笑，感觉自己充满活力，无所不能。”

几十年来，Wolmarans，一位蛇类专家和南非 Ndlondlo 爬行动物公园的所有者，曾被包括黑曼巴蛇、绿曼巴蛇、非洲尖吻蝮蛇和眼镜蛇在内的地球上一些最致命的蛇咬伤超过 20 次。他多年来在居民区救助和迁移蛇类的职业生涯，使他对中毒有了深入的了解——以及人类耐受的极限。

Wolmarans 在 1989 年发现了一个自己的极限，当时他在接受咬伤治疗后出现了过敏性休克。用马血制成的抗蛇毒血清引发了他的过敏反应。多年后，在他多次被绿曼巴蛇咬伤后，医生们冒着风险再次使用了抗蛇毒血清，尽管他有过敏症。立刻，一场过敏性休克关闭了他的呼吸道，使他的心率和体温飙升，并导致他心脏骤停。他在重症监护室度过了 18 个小时。他表示：“对我有过敏症的人来说，‘能救你的东西却可能杀死你’。”

Wolmarans 的经历凸显了一个残酷的现实：尽管今天的治疗旨在挽救生命，但它们仍然存在严重的风险，有局限性，并且难以惠及最需要它们的人。生产传统抗蛇毒血清的基本技术自 19 世纪 90 年代以来一直存在，几乎没有改变。

但现在，经过一个多世纪，抗蛇毒血清的格局似乎正在发生变化。尽管蛇咬伤仍然危险，但在过去两年中，几项发现已使研究人员更接近开发下一代抗蛇毒血清，旨在使蛇咬伤能够可靠地治疗，而不是致命。

世界卫生组织（WHO）估计，每年全球约有 500 万人被蛇咬伤。多达 12.5 万人死亡，约有三倍的幸存者留下永久性残疾，包括截肢和失明。

有毒蛇类栖息在广阔的农村热带和亚热带地区——撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚、澳大利亚以及美洲部分地区——农民、劳动者和儿童的风险最高。2017 年，世界卫生组织将蛇咬伤中毒列为最高优先级的被忽视的热带病，凸显了一个基本上不为人知的危机，影响着远离拥有救命抗蛇毒血清的医院的社区。

牛津大学热带病学专家、名誉教授 David Warrell 毕生致力于将蛇咬伤作为一种公共卫生危机来强调。他曾在尼日利亚、泰国、巴西、厄瓜多尔、哥伦比亚和巴布亚新几内亚进行抗蛇毒血清的早期随机试验，并参与了 2005 年印度的“百万死亡研究”，该研究估计印度每年约有 4.6 万人死于蛇咬伤。Warrell 指出，蛇咬伤不仅仅是医学问题；它反映了更广泛的社会公平问题，长期以来被全球卫生界所忽视。

他解释说，这种忽视始于高发病率国家缺乏适当的优先事项。“蛇咬伤在与其他主要健康优先事项的竞争中处于不利地位，”Warrell 说。“抗蛇毒血清的购买常常资金不足且数量不足。”

然而，利物浦热带医学院的内科医生兼公共卫生研究员 Ymkje Stienstra 表示，抗蛇毒血清常常因供应有限而无法在需要的地方获得。

对于受影响最严重的地区的人们来说，获得蛇咬伤治疗可能很困难。Warrell 指出：“诊所、药房和地区医院分散在广阔的农村农业区，道路网络不完善。”抗蛇毒血清常常无法到达偏远诊所，迫使“需要紧急治疗蛇咬伤的患者”前往更大的医疗设施——这种延误会加剧后果，甚至可能致命。

Warrell 称，社区对适当治疗认识的不足导致普遍偏爱传统草药疗法，这会进一步延迟获得正规医疗护理。

Stienstra 说，即使有抗蛇毒血清，它“也可能使用与当地物种不代表的蛇的毒液生产，从而降低了有效性。”而且，由于缺乏可靠的工具来识别导致咬伤的物种或确认何时需要重复剂量，医护人员可能会在益处可能最小或不确定的情况下使用稀缺的抗蛇毒血清供应，从而为未来的危及生命的情况留下更少的储备。

今天的抗蛇毒血清可以追溯到 19 世纪末开发的一个过程。它通常通过收集蛇的毒液，稀释后将其少量注入另一种动物——最常见的是马。这会促使动物产生抗体来对抗毒素。然后，生产者从被免疫的动物身上采集血液，进行处理、纯化并测试，用作抗蛇毒血清。但这种技术本身也可能带来危险的挑战。

对于 Wolmarans 这样的过敏症患者来说，治疗方法变成了风险。收获的抗体虽然经过纯化，但由于外来动物蛋白，可能会在人体内引发危险的免疫反应。虽然大多数反应是轻度或中度的血清病，但可能会发生严重的全身性过敏反应：南非一项对 51 例抗蛇毒血清使用的研究发现，该治疗导致 47% 的患者出现过敏反应，其中 29% 的患者需要插管。

Stienstra 表示，由于存在这种风险，抗蛇毒血清治疗通常仅限于拥有插管和复苏设施的大型医院。“如果严重的过敏反应不那么常见，只要有供应，抗蛇毒血清就可以在小型保健中心提供。”

为了规避过敏反应的问题并使抗蛇毒血清更广泛地普及，一些研究人员正在探索实验室工程化的生物合成抗体——Warrell 认为这是蛇咬伤护理未来的令人兴奋的进展。

在斯克里普斯研究所，科学家们正在开发一种下一代抗蛇毒血清，使用重组单克隆抗体——一种模仿人类抗体并精确靶向蛇毒毒素的生物合成抗体。据参与抗蛇毒血清研究的斯克里普斯研究员、免疫学家 Irene Khalek 称，他们的目标是创造一种更纯净、更安全的替代传统马血清疗法的方法。

通过筛选大量合成人类抗体，Khalek 和她的团队发现了一种能够有效结合并中和多种蛇毒毒素的抗体，正如去年一项研究中所描述的那样。由于合成抗体完全在实验室中制造，它们不含动物蛋白，大大降低了过敏反应的风险。

“从根本上说，使用真正的人类或人源化的东西，可以极大地提高安全性，从而消除血清病和在使用抗蛇毒血清时非常普遍的过敏性休克，”Khalek 指出。他们专注于对抗来自眼镜蛇科蛇类（包括曼巴蛇、眼镜蛇和环蛇等一些最致命的毒液）的“三指毒素”，他们测试了他们的抗体，发现它可以保护小鼠免于死亡和瘫痪。

在进行临床试验之前还需要更多的实验室工作。Khalek 说，但如果这些治疗方法在小鼠身上显示出保护作用，它们很可能在人类身上也一样有效，因为这些抗体在两种物种中都靶向相同的蛇毒毒素。而且，由于小鼠和人类受害者在接受治疗前通常是健康的，潜在健康因素引起并发症的风险较低。因此，治疗方法可能只需要微小的调整即可在人类中有效。一些蛇毒被认为在小鼠（一种天然猎物）中毒性更强，这增加了治疗在人类患者中有效的可能性。

另一种绕过过敏问题的方法是使用源自人类的抗体。生物技术公司 Centivax 正在尝试这种方法，他们从一个不太可能的来源获得了抗体：具有超强免疫力的人类捐赠者 Tim Friede，他将自己的身体变成了活体实验室。在过去的二十多年里，他允许自己被蛇咬伤了 200 多次，以研究目的发展自身免疫力。

Centivax 的免疫学家 Jacob Glanville 将 Friede 异常广泛的免疫力视为一个潜在的突破。研究从 Friede 的血液中提取了抗体，并确定了一些可以防御多种蛇类的抗体。该公司科学家将这些抗体与合成毒液抑制剂结合，形成了一种鸡尾酒，可以靶向更多种类的蛇毒。去年 6 月发表的一项研究表明，这些成分可以完全保护小鼠免受 13 种致命眼镜蛇科蛇类的毒液侵害，并部分保护它们免受其他六种蛇类的侵害。

除了常规抗体，一些科学家还在研究一种更小的免疫工具的潜力：称为纳米抗体的抗体片段。在 10 月份的一项研究中，研究人员给羊驼和美洲驼注射了小剂量蛇毒，分离了动物体内的纳米抗体，并将它们组合成一种抗蛇毒血清鸡尾酒。

与传统的马源抗蛇毒血清不同，最终产品的微小工程化抗体片段可以被“人源化”，以降低严重免疫反应的几率——而且纳米抗体可以在实验室中复制，无需不断从动物体内提取抗体。在小鼠测试中，鸡尾酒与毒液混合注射后，可以防御 17 种非洲蛇类，并在防御组织损伤方面显示出尤其强大的潜力。

Stienstra 表示，纳米抗体技术似乎对治疗眼镜蛇和曼巴蛇咬伤非常令人鼓舞。“这些观察到的有希望的结果是否能转化为人类还有待观察，但这种疗法具有可能彻底改变蛇咬伤中毒的优势，”她说。

Donald Schultz，一位拥有兽医医学背景的爬行类动物学家，他是一位在南非德班长大的本地人，他深知与致命蛇类共存的风险。通过他实地开展的“蛇药”（Snake Pharm）项目，一家总部位于夸祖鲁-纳塔尔省的生物技术公司，Schultz 受到了一种能够挽救生命的现场急救方法的需求，以及现有救命治疗的局限性和可及性的驱动。借鉴了动物对毒液进化抗性的近期证据，以及他自己的经验，他致力于开发一种基于自然界已存在抗性的新型抗蛇毒血清。

与传统的抗蛇毒血清不同，他的概念使用了以毒蛇为食的无毒蛇的血液，并提取了它们已有的天然抗体——从而无需毒液、无需免疫动物，也无需漫长的抗体产生等待期。只需一天就能提取蛇血并离心，生产出冷藏、冷冻或冻干的抗蛇毒血清产品。

Warrell 表示，研究揭示了动物（包括蛇及其猎物）对毒素天然抵抗力的丰富证据。虽然他从进化论的角度发现仿生策略很有趣，但他表示尚未看到临床上很有前景的候选者。Stienstra 指出，将基于动物生物学的想法转化为经过验证的人类疗法通常是一个漫长而不确定的过程。

Schultz 表示，虽然 Snake Pharm 产品已经过一些早期动物测试，“但我很可能是第一个[人类]测试案例，因为我所在的位置在丛林深处，无法及时获得抗蛇毒血清，即使医院有，我也拿不到，”他提到自己对马源抗蛇毒血清过敏。“所以，当人们问我们的产品是否有效时，我说我会拿我的生命打赌。”

尽管取得了这些新的进展，Warrell 警告说，可能仍然无法实现对蛇咬伤的“万能”治疗。“蛇毒非常复杂，包含数百种不同的毒素，每种毒素都有许多不同的表位，”或者说抗体可以识别和结合的毒素的特定部分，”他解释说。“对于大多数具有医学重要性的蛇类，导致人类蛇咬伤受害者死亡和发病的主要毒液毒素尚不清楚。”因此，广谱治疗“似乎不太现实，”他补充道。

Khalek 指出，更现实的情况是，需要有两种万能抗蛇毒血清：一种用于眼镜蛇科，一种用于蝰蛇科。但即使没有一种“银弹”能应对所有咬伤，其他技术，包括药物和教育，也可能增强现有疗法的有效性。

Warrell 表示，与抗蛇毒血清联合使用的辅助治疗方法有前景的新思路是小分子酶抑制剂。Varespladib 和 Marimastat 等药物可以阻断导致出血、瘫痪和组织损伤的蛇毒酶。Warrell 指出，这些药物可以口服，并在患者到达医院之前作为早期干预。

Stienstra 预计，需要结合不同的治疗方法才能减轻蛇咬伤中毒的全球影响。最终，专家们强调要首先减少蛇咬伤的发生。

Warrell 说：“面对持续甚至可能恶化的资金短缺，必须更多地依靠通过社区教育来预防蛇咬伤。”

在南非，Wolmarans 看到了一种恐惧文化，驱使人们杀死蛇。但攻击蛇需要故意和刻意的互动，这增加了咬伤的几率。他说：“这是一个恶性循环，只有通过教育才能打破。”他很快强调，他所有的蛇咬伤都是因为他选择与爬行动物互动造成的。

Schultz 是一位经验丰富的爬行类动物饲养员，他认为预防蛇咬伤比治疗更重要，他 24 小时待命，帮助人们安全地将危险的蛇移出家门，并缓解人与动物之间的冲突。

社区培训项目，例如非洲蛇咬伤研究所举办的讲习班，教授人们如何识别蛇、避免危险的遭遇以及如何安全应对，提醒人们知识通常是第一个救命工具。

尽管前景看好，但仍然存在严峻的障碍。正如 Warrell 指出的那样，严格的人类抗蛇毒血清试验很少见，而且常常遥不可及——它们可能过于昂贵、道德上存在争议，并且难以在蛇咬伤发生的农村地区进行。他说，进步既需要科学创新，也需要政治意愿：卫生部必须优先处理蛇咬伤，分发世界卫生组织批准的抗蛇毒血清，培训医务人员，并强调社区基础教育。

研究人员设想了一个未来，咬伤受害者可以在现场服用口服抑制剂；在最近的诊所接受安全、人源化抗蛇毒血清；并成功从现在经常致命的遭遇中康复。但这一愿景取决于创新能否到达一线地区，在那里生命得以挽救或失去。即使是最先进的疗法，如果无法惠及最需要它们的人，也几乎没有意义。

Stienstra 说：“毒液很复杂，但人和他们生活的社区也很复杂。重要的是，有前途的干预措施能够通过管道进入，最终惠及患者。”

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